杰克•菲德尔（Daniel Patrick Sullivan 饰）是一名事业爱情双得意的摄影师，但他的幸福随着女友蒂娜（Allie Smith 爱丽•史密斯 饰）的突然死亡而彻底破碎。在此之后的三年时间里，杰克沉浸在悲痛之中，灵感尽失，在朋友埃里克斯（Lance Mulvaney 饰）的帮助下，他开始为网站拍摄色情照片为生。某天，杰克在自家附近目睹一场车祸，被撞者死前将一个盒子交到杰克手中，并叮嘱他不要打开。但好奇心往往是一切祸事的开始，杰克禁不住盒子的诱惑，打开盖子，在里面发现古老基督教所留下的圣物。而这些圣物，也为他带来了巨大的恐怖……©豆瓣
将齐聚第一部中扮演变态医生的戴特·莱瑟和第二部中饰演痴肥狂男的劳伦斯·R·哈维，而希克斯导演则想把戏中戏玩到底，他将在第三部中扮演他自己。而《人体蜈蚣3》也将会重新生成出一个反面角色。09年《人体蜈蚣》中由戴特·莱瑟塑造的拥有阴森面容的大反派，首创三人连体试验，11年《人体蜈蚣2》在争议中上映，而《人体蜈蚣3》中两位反派齐聚，还有导演亲身上阵，其重口程度可想而知。
拉瑟在片中饰演一位性格暴躁的典狱长，他统领的这所州立监狱的囚犯暴动次数、医疗支出和狱警调动次数全都排名全国第一。更关键的是，他认为这些囚犯和州长(罗伯茨饰演)没有给他应有的尊重。他尝试过许多惩罚手段，依然无法让这些囚犯守规矩，州长也给他下达了最后通牒：要么就管好囚犯，要么就关掉监狱。在自己得力助手德怀特(劳伦斯饰演)的建议下，他想出了一个极具“创意”的想法，这样可以管理好囚犯，还能省下数百万美元，而这个创意正是来自于《人体蜈蚣》电影
