故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
讲述了逃跑新娘袁小心因车祸无意之中闯入时空裂缝，一行五人落难泰国荒岛，离奇事件接踵而至，在一个重复的世界里他们寻找出路，但五人相互猜忌终至谋杀恶果，袁小心经历三重世界后发现了时间规律，她巧妙利用时间规律设计逃亡计划，但她逃出后惊然发现，自己仍然存在于一个更大的循环世界中，而自己也导致了未婚夫的车祸而亡，死亡是终点亦是起点，袁小心仿佛明白了自己为何逃婚的原因。
